Nationales Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee (NAK)

Das NAK ist das nationale Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee des EUCAST in Deutschland

Frequently Asked Questions - FAQ
(letzte Aktualisierung am 26.04.2023)

Fragen an das EUCAST

Fragen an das NAK:

E-Mail: nak@p-e-g.org

  • Frage: Nach EUCAST gibt es für Fosfomycin i.v. nur noch Grenzwerte für E. coli bei Infektionen, die die Harnwege betreffen oder von dort ausgehen. Fosfomycin wird häufiger in Kombinationen eingesetzt, wie soll dann verfahren werden?
    Antwort: Es gibt ein Guidance Document zur Verwendung von intravenösem Fosfomycin[1]. Dieses stellt fest:„Fosfomycin i.v. wird als Monotherapie hauptsächlich bei Harnwegsinfektionen durch E. coli eingesetzt. Es gibt klinische Daten für einen solchen Grenzwert, aber es ist nicht bekannt, ob dieser Grenzwert auch einen Vorhersagewert für die Effektivität bei Infektionen anderen Ursprungs hat. Der derzeitige Grenzwert für Fosfomycin von 8 mg/l gilt nur für Infektionen mit E. coli, die ihren Ursprung in den Harnwegen haben, und umfasst die wildtypischen Isolate, d.h. die Isolate ohne einen erworbenen Resistenzmechanismus. Dieser Grenzwert wird von Pk-Pd-Simulationen und klinischen Daten gestützt.Für andere Spezies wurden keine Grenzwerte festgelegt, weil diese intrinsisch weniger empfindlich sind und somit höhere ECOFF aufweisen, höhere Pk-Pd-Targets haben und weil es wenige klinische Daten gibt, die einen Grenzwert rechtfertigen würden. P. mirabilis ist wegen des ECOFF von 8 mg/l eine Ausnahme, es gibt aber auch bei dieser Spezies keine klinischen Daten für einen klinischen Grenzwert.Fosfomycin wird auch in Kombinationstherapien gegen verschiedene Erreger eingesetzt. Es war nicht möglich, den Nutzen der Gabe von Fosfomycin in Kombinationen abzuschätzen und die vorliegenden Daten geben keinen Beleg dafür, dass die Fosfomycin-MHK eine Vorhersage dafür erlauben würde. Deshalb kann EUCAST keine Empfehlung dazu geben, inwieweit irgendeine Empfindlichkeitstestung einen Beitrag für die Planung einer Kombinationstherapie leisten könnte.“
    Tatsächlich kann die Kombination mit Fosfomycin unabhängig von der Fosfomycin-MHK die Effektivität des Kombinationspartners steigern, es gibt aber derzeit keinen Parameter, der diesen Effekt vorhersagen könnte. Wenn man den Einsatz von Fosfomycin in einer Kombinationstherapie von der MHK abhängig macht, enthält man möglicherweise Patienten eine vorteilhafte Therapie vor. Entsprechend rät EUCAST in der Grenzwerttabelle von einer Empfindlichkeitstestung außer bei Harnwegsinfektionen durch E. coli ab[2].
    [1] EUCAST guidance on use of fosfomycin i.v. breakpoints. www.eucast.org/eucastguidancedocuments
    [2] EUCAST Breakpoint tables V14.0  https://www.eucast.org/clinical_breakpoints

  • Frage: Wie sollen die Ergebnisse für oral zu applizierende Aminopenicilline auf dem Befund dargestellt werden?
    Antwort: Das NAK hat hierzu unter dem Menüpunkt „NAK-Dokumente > Grenzwerte“ eine Stellungnahme veröffentlicht, siehe https://www.nak-deutschland.org/tl_files/nak-deutschland/Nak-2023/KommentarBPoraleAminopenicilline2023_23012023.pdf

  • Frage: Kann Pivmecillinam „S“ sein, wenn Piperacillin/Tazobactam „R“ getestet wurde (bei zugelassenen Indikationen)? Gibt es dazu Quellen/Literatur?
    Antwort: Mecillinam (Amdinocillin) ist ein Amidinopenicillin mit besonders hoher Affinität zu Penicillin-Bindeprotein (PBP) 2. Piperacillin-Tazobactam (Ppp-Tazo) hingegen ist ein Ureidopenicillin, das mit einem Beta-Laktamase-Inhibitor kombiniert wird. Mecillinam und Piperacillin unterscheiden sich hinsichtlich ihrer chemischen Struktur, Affinität zu den PBPs und Beta-Laktamase-Stabilität deutlich voneinander. In einem klinischen Isolat ist sowohl die Konstellation Pip-Tazo S und Mecillinam R als auch Mecillinam S und Pip-Tazo R möglich (letztere ist häufiger, zumindest bei E. coli). Vergleichende Daten zur Empfindlichkeit  klinischer Isolate aus Deutschland  gegenüber Mecillinam finden sich in der Arbeit von Fuchs & Hamprecht, 2019 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6437539/). In dieser Studie waren insbesondere ESBL-produzierende Isolate deutlich häufiger sensibel gegen Mecillinam als gegen Pip-Tazo. Siehe auch die Stellungnahme des NAK zur Aktivität von Mecillinam bei ESBL-bildenden E. coli (https://www.nak-deutschland.org/tl_files/nak-deutschland/Mecillinam_ESBL_20190114.pdf).

  • Frage: Manche automatisierten Laborsysteme interpretieren Mecillinam als resistent, wenn eine ESBL gefunden bzw. vermutet wird. Die Messwerte sind dann im sensiblen Bereich. Ist das korrekt?
    Antwort: Das NAK hat hierzu eine Stellungnahme erstellt; siehe NAK Dokumente --> Stellungnahmen
  • Frage: Für die MRGN-Klassifikation von Acinetobacter-baumannii-Isolaten wird das Ergebnis der Empfindlichkeit gegenüber Piperacillin benötigt. Da EUCAST hier IE (insufficient evidence) angibt, ist eine Interpretation nicht möglich. Wie soll mit diesem Problem umgegangen werden?
    Antwort: Bei der MRGN-Klassifizierung von Acinetobacter-baumannii-Isolaten kann aufgrund fehlender EUCAST-Grenzwerte für die Acylureidopenicilline (Piperacillin) und die  3./4. Generations-Cephalosporine (Cefotaxim/Ceftazidim) nur die Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen (Ciprofloxacin) und Carbapenemen (Imipenem/Meropenem) berücksichtigt werden. Es empfiehlt sich, Stämme mit einer Resistenz (R) gegen Ciprofloxacin und Empfindlichkeit (S) gegen Carbapenem als 3MRGN und Stämme mit einer Resistenz (R) gegen Carbapeneme (unabhängig von der Empfindlichkeit gegen Ciprofloxacin) als 4MRGN zu werten.

  • Frage: Wie soll ein Labor beim Ablesen von Gradiententeststreifen verfahren, wenn ein Zahlenwert gemessen wird, der zwischen den üblichen Verdünnungsstufen liegt, z. B. 24 mg/l?
    Antwort: Für die Kategorisierung in S/I/R muss der gemessene Wert bis zur nächsten üblichen Verdünnungsstufe aufgerundet werden, im Beispiel auf 32 mg/l. Falls ein MHK-Wert auf dem Befund angegeben wird, empfiehlt sich ebenfalls die Angabe des aufgerundeten Wertes. Begründung: Es ist anzunehmen, dass die Validationsstudien allenfalls im Vergleich zu üblichen Verdünnungsstufen durchgeführt wurden. Weitergehende Daten scheinen jedenfalls nicht vorzuliegen.

  • Frage: Cefuroxim i.v. wird bei E. coli, K. pneumoniae und P. mirabilis nur noch im Wildtyp als I beurteilt. Gleichzeitig gibt es die Empfehlung, das Oral-Cephalosporin Cefuroxim-Axetil bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen als "S" anzugeben. Daraus folgt, dass bei einem solchen Befund Cefuroxim "I" und Cefuroxim-Axetil als "S" angegeben werden würde.
    Antwort: Die vorgeschlagenen Angaben mögen zunächst unlogisch aussehen, sind aber durchaus gleichwertig. I bedeutet,sensible bei erhöhter Exposition, somit,- dass der getestete Mikroorganismus bei Anwendung einer hohen Dosis oder in einem Kompartiment, in dem sich das Antibiotikum anreichert, noch therapiert werden kann. Der Zusatz "nur bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen" bei Cefuroxim-Axetil berücksichtigt genau diesen Sachverhalt und drückt aus, dass sogar bei oraler Therapie für diese Infektion ausreichende Spiegel erreicht werden. Das "I" bei der parenteralen Gabe ist gleichbedeutend, weil sich eben das Antibiotikum auch bei i.v.-Gabe in den Harnwegen anreichert.

  • Frage: Für die EUCAST-Kriterien werden die MHK-Werte von Bakterien und Pilzen mittels Agar- bzw. Bouillon-dilution ermittelt. Häufig wird auch der E-Test verwendet, der ebenfalls als zuverlässige MHK-Methode angesehen wird. Führen beide Methoden tatsächlich zu vergleichbaren MHK-Werten und haben die EUCAST-Grenzwerte auch für die Interpretation der MHK-Werte eines E-Tests Gültigkeit?
    Antwort: Das EUCAST empfiehlt die ISO-Methodik für die Empfindlichkeitsprüfung. Sofern die Ergebnisse mit dem Etest gemäß ISO 20776-2 (2007) zur selben Bewertungskategorie (SIR) führen wie  die MHK-Werte der Referenzmethode (zumeist ist dies die Mikrodilution), liefert auch der Etest plausible Ergebnisse. Die grundsätzliche Übereinstimmung in der Zuordnung zu den Bewertungskategorien soll >=90 % betragen. Der Anteil der Testungen mit schwerwiegenden und wesentlichen Abweichungen sollte jeweils <=3% sein. Das verwendete Testkollektiv sollte mindestens 300 klinische Isolate mit möglichst vielen nicht-verwandten Stämmen unterschiedlicher Spezies und Genera sowie unterschiedlicher Stufen der Empfindlichkeit auf die betreffende Substanz umfassen. Ein weiteres Kriterium ist, dass die Reproduzierbarkeit für ein MHK-System >=95% betragen muss, d.h. mindestens 95% der Werte müssen innerhalb des Bereiches Modalwert +/- 1 Dilutionsstufe liegen. Hierzu werden die MHk-Werte der betreffenden Substanz für mindestens 10 Stämme dreifach bestimmt. Die MHK-Werte der Stämme sollten dabei in der Nähe der Grenzwerte liegen.  
     Wir empfehlen, den Hersteller aufzufordern, schriftlich zu erklären, dass die betreffenden Etest-Streifen den Qualitätsstandard ISO 20776-2  entsprechen.  
    "ISO 20776-2 (2007) - Clinical laboratory testing and in vitro diagnostic test systems — Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices — Part 2: Evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices."

  • Frage: Das EUCAST hat mit der Grenzwerttabelle V. 4.0 einen separaten Grenzwert zur Bewertung der Empfindlichkeit bei E. coli-Isolaten von Patienten mit unkomplizierter Harnwegsinfektion gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure veröffentlicht: sensibel ≤32 mg/l; resistent >32 mg/l. Besitzt dieser Grenzwert auch eine Gültigkeit für Ampicillin und Amoxicillin?
    Antwort: Ja, obwohl die Aminopenicilline wegen der hohen Resistenzraten nicht mehr für die empirische Therapie der unkomplizierten Zystitis Therapie empfohlen werden. Die Aminopenicilline + β-Lactamaseinhibitoren sind gleichfalls nicht erste Wahl. Bei nachgewiesener Empfindlichkeit können sie aber eine Alternative darstellen.
  • Frage:  Die Fluorchinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin) stellen die primäre Therapieoption zur Behandlung der chronisch bakteriellen Prostatitis durch Enterococcus faecalis dar. Warum hat das EUCAST Grenzwerte zur Bewertung der Empfindlichkeit von Enterokokken gegenüber Fluorchinolonen nur bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen festgelegt?
    Antwort: Die EUCAST-Grenzwerte sehen Enterokokken außerhalb von unkomplizierten Harnwegsinfektionen als ungeeignetes Target für Fluorchinolone an. Siehe hierzu auch "Einsatz von Fluorchinolonen bei chronisch bakterieller Prostatitis (CBP) durch Enterococcus faecalis".
  • Frage: Sind β-Lactamase-negative Ampicillin-resistente Stämme (BLNAR) von Haemophilus influenzae als resistent gegen Cephalosporine der Gruppe 3 (z.B. Cefixim, Ceftriaxon) anzusehen?
    Antwort: Nein, BLNAR sind meist gegen Cephalosporine der Gruppe 3 sensibel. Daher sollten diese Wirkstoffe separat getestet und die Empfindlichkeit der Isolate gegenüber Cephalosporinen entsprechend den aktuellen EUCAST-Grenzwerten bewertet werde.
  • Frage: Welche Interpretationskriterien gibt es für Isolate des Burkholderia cepacia-Komplexes?
    Antwort: Derzeit kann keine Empfehlung zur Testung und Interpretation der Ergebnisse abgegeben werden, da insbesondere eine Korrelation zwischen MHK und Klinik nicht nachgewiesen werden konnte.
  • Frage: Wie sind Fluorochinolone bei Harnwegsinfektionen durch Enterokokken zu beurteilen?
    Antwort: Das Steering-Committee des EUCAST und das deutsche NAK haben beschlossen, bei Harnwegsinfektionen durch Enterokokken einen Grenzwert von 4 mg/l für die Bewertungsstufe sensibel festzulegen, wobei dieser nur für unkomplizierte Infektionen gelten soll. Die Pyelonephritis durch Enterokokken soll ausdrücklich nicht mit Chinolonen therapiert werden.

  • Frage: Fosfomycin-Trometamol wird entsprechend einer S3 Leitlinie der AWMF für die Initialtherapie von unkomplizierten bakteriellen Harnwegsinfektionen (HWI) empfohlen. Warum gibt es keine EUCAST-Grenzwerte für 'Enterokokken?
    Antwort: Es gibt keine Daten, die auf die Verwendbarkeit von Fosfomycin bei Enterokokkeninfektionen, einschließlich der unkomplizierten HWI, hindeuten. Außerdem werden unkomplizierte HWI nur äußerst selten durch Enterokokken verursacht.

  • Frage: Wie soll man Staphylococcus aureus auf ß-Laktamase testen?
    Antwort: Der Nitrocefintest ist unzuverlässig. Von den phänotypischen Tests funktionieren der Clover-Leaf-Test sowie der Test auf einen unscharfen/scharfen Hemmhofrand. Letzterer wird von der EUCAST empfohlen. Die genaue Beschreibung findet sich in den Grenzwerttabellen / Breakpoint-Tables (v. 10.0) sowie in der Ablesehilfe für den Agar-Diffusionstest / Reading Guide. Beide Dokumente sind derzeit nur in englischer Sprache verfügbar.

  • Frage: Sollte der phänotypische Nachweis von MRSA auf der Basis der Testung von Oxacillin oder Cefoxitin erfolgen.
    Antwort: Zeigt der Stamm nur gegen eine der beiden Substanzen Resistenz, empfiehlt sich zur Bestätigung der Einsatz einer MRSA-PCR, wobei mecA und mecC untersucht werden müssen. Cefoxitin-sensible, aber Oxacillin-resistente Stämme können, wenn  die PCRs negativ ausfallen, als sog. BORSA (Borderline-resistente S. aureus) bezeichnet werden, bei denen die Resistenz auf einer Überproduktion der ß-Laktamase beruht und deren therapeutische Bedeutung unklar ist.

  • Frage: Gibt es unter den Koagulase-negative Staphylokokken (KNS) Stämme, die Teicoplanin-resistent, aber Vancomycin-sensibel sind?
    Antwort: Im Gegensatz zu S. aureus zeigen KNS eine im Vergleich zu Vancomycin geringere Empfindlichkeit gegen Teicoplanin. Nicht selten finden sich z.B. Isolate mit einer MHK von 8 mg/l für Teicoplanin (resistent) und 2 mg/l für Vancomycin (sensibel).

  • Frage: Besitzen die Grenzwerte der Oralcephalosporine für Enterobacteriaceae nur eine Gültigkeit für Harnwegsinfektionen (HWI)?
    Antwort: Die auf der Basis der zugelassenen Dosierungen erzielten Plasmakonzentrationen reichen nicht aus, die auch den Einsatz in anderen Indikationsgebieten rechtfertigen würden. Dabei sollte sich das Einsatzgebiet von Cefadroxil, Cefalexin, Cefixim, Cefpodoxim und Cefuroximaxetil auf unkomplizierte HWI beschränken. Ceftibuten kommt auch für die Behandlung komplizierter HWI in Betracht. Dem gegenüber ist Cefaclor weniger gut geeignet, stellt bei Kindern aber eine Alternative für die Therapie von unkomplizierten Harnwegsinfektionen durch Enterobacteriaceae dar, siehe Stellungnahme.

  • Frage: Ist Cefuroximaxetil in den zugelassen Dosierungen für die Therapie von Atemwegsinfektionen durch Haemophilus spp. geeignet, die eine Festlegung nationaler Grenzwerte rechtfertigen?
    Antwort: Auch die auf der Basis der höheren Dosierung von 2x tgl. 500 mg erzielten Plasmakonzentrationen reichen nicht aus, die den Einsatz rechtfertigen würden.

  • Frage: Besitzen die Grenzwerte von Nitrofurantoin für Escherichia coli auch eine Gültigkeit für andere Enterobacteriaceae-Spezies, z.B. für Klebsiella pneumoniae?
    Antwort: Es liegen hierzu keine zuverlässigen Daten vor.

  • Frage: Warum gelten die Grenzwerte für Benzylpenicillin nicht mehr für koagulasenegative Staphylokokken?
    Antwort: Die Grenzwerte für Benzylpenicillin bei Staphylokokken waren von denen bei S. aureus abgeleitet und wurden auf andere Staphylokken übertragen. Dabei war es Ziel, durch den Grenzwert Penicillinasebildner von Stämmen ohne das Enzym abzugrenzen. Inzwischen hat sich herausgestellt, dass selbst für S. aureus dies Ziel allein durch die MHK nicht erreicht wird. Für S. aureus konnte gezeigt werden, dass traditionell verwendete Methoden zur Penicillinasedetektion einschließlich der Nitrocephinspaltung ebenfalls nicht geeignet sind. Allein die Beurteilung des Hemmhofrandes kann bei S. aureus mit hoher Sicherheit die Unterscheidung zwischen ß-Laktamase (Penicillinase) positiv und negativ treffen. Für koagulasenegative Staphylokokken ist dieses Verfahren aber ebenfalls nicht ausreichend zuverlässig bzw. nicht validiert. Es gibt somit kein ausreichend sicheres Verfahren, das bei koagulasenegativen Staphylokokken Penicillnase detektieren bzw. ausschließen könnte. Konsequent können keine Grenzwerte festgelegt werden.
    Für S. lugdunensis allerdings ist die MHK-Bestimmung bzw. der Hemmhofdurchmesser ausreichend, um die Abgrenzung zwischen penicillinasepositiven und -negativen Stämmen zu erlauben. Entsprechend konnten für diese Spezies Grenzwerte festgelegt werden.

  • Frage: Mit welcher Begründung hat das EUCAST für Ciprofloxacin und Levofloxacin einen Grenzwert von 4 mg/l zur Bewertung der Empfindlichkeit von Enterokokken bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen festgelegt
    Antwort: Anlass für die Festlegung von Grenzwerten waren Anfragen aus mehreren Ländern, eine therapeutische Alternative zu Ampicillin bei Harnwegsinfektionen durch Enterokokken zu ermöglichen. Das Vorliegen ausreichend hoher Konzentrationen beider Antibiotika im Urin haben das EUCAST veranlasst, die ECOFFs als Grenzwerte bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen vorzuschlagen. Diese wurden bei einer Umfrage, an der auch das NAK beteiligt war, allgemein nicht in Frage gestellt.